出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
【資料圖】
編輯 | 陳伊凡
頭圖 | 《絕命毒師》劇照
“免疫之王”，想當藥王可太難了！
隨著跨國藥企陸續公布2022年業績報告，新一輪“藥王”爭奪賽結果揭曉。出乎很多人意料，修美樂（艾伯維的阿達木單抗）第11次蟬聯，K藥（默沙東的帕博利珠單抗，俗稱“K藥”）封王之路又一次落空了。
艾伯維公開的數據顯示，修美樂上一年銷售額212.37億美元，相比緊隨其后的默沙東的K藥——銷售額209.37億美元，僅高出了3億美元，險勝一局，給K藥的封王之路，又徒增了一道波折。
K藥是PD-1抑制劑，有“免疫療法基石”之稱。其適應癥廣泛，在全球范圍內至少有30個適應癥，涉及18種癌癥。2014年獲批以來，該產品銷售額保持較快增長，2022年同比增幅達到22%。按照業界分析，該藥早就已經登頂全球藥品銷售排行榜了。
然而，2019年以來，老“藥王”修美樂以愈發微小的優勢壓制K藥，讓后來者看到老“藥王”延綿不絕的生命力。
數據來自：艾伯維年報、默沙東年報、公開資料/虎嗅制圖
“藥王”想要持續坐穩寶座并不容易。每個暢銷新藥的市場，都像在大草原上悠然吃草的瞪羚，隨時都有強敵環伺，一旦新藥的專利過了保護期，這些潛在的獵手立即就會撲上來分而食之。
因此圍繞暢銷藥專利，藥企間的“攻防戰”異常激烈。盡管“藥王”也都會有防守策略，但是從歷代“藥王”的情況看，關鍵的專利保護期一過，銷售額、價格“斷崖式”下滑基本上還是常態。
比如上一代“藥王”立普妥（輝瑞的血脂調節劑阿托伐他汀鈣），2011年核心專利過期，2012年銷售額直接腰斬，跌幅接近59%。2004年首次成為“銷冠”，立普妥只做了8年“藥王”。
老藥王修美樂為何能蟬聯藥王如此之久？在修美樂和K藥“你追我趕”不斷推高銷售額的同時，醫藥市場也出現了明顯斷層，下一個有潛力與這兩種抗體藥一較高下，且能夠年銷200億美元的創新藥是誰？會在哪個賽道誕生？
在全球尋找新藥王的過程中，中國新藥也受到海外藥企的青睞，成為“搶購”的對象，中國新藥也有機會做“藥王”嗎？
頂著罵名，老“藥王”狂飆20年
修美樂能夠在11年里穩坐“藥王”寶座，確實在醫藥界創下了一個“神話”。只是這個“神話”誕生有其特殊性，也有很多廣受詬病之處，正因如此，極難復制。
修美樂是艾伯維的專利藥“阿達木單抗”的商品名，通過抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）來治療風濕性關節炎、強制性脊柱炎、銀屑病（俗稱“牛皮癬”）等。
簡單理解，TNF-α是細胞釋放的一種物質，通過破壞體內的生態環境來促進惡性疾病發展。抑制這種物質，就可以在一定程度上治病。這個靶點也被行業人士稱為“最值錢的靶點”。
今天抗體藥物已是醫藥市場的主力，在全球銷售額TOP10的藥物中，絕大部分都是抗體藥等大分子藥物。
然而，在上世紀七八十年代，小分子藥還是市場主力，人們普遍認為只有研發小分子藥物才有“錢途”，這令大分子藥物的起步很不容易，可以說是舉步維艱。就連相關領域的諾貝爾獎獲得者在當時也很難申請到研究經費。研發出修美樂的Knoll也曾被華爾街評價為“沒有重磅藥供應的毫無價值的公司”。
第一個TNF-α抑制劑1998年在美國獲批，盡管該藥是嵌合免疫球蛋白，有25%是鼠源，容易受到人體免疫系統攻擊（免疫原性），上市后還是展現出了較好治療效果，后來研發它的生物技術公司Centocor，還被跨國巨頭強生以49億美元的價格收購了。
修美樂是第一個全人源單抗類藥物，更容易被人體接受，也更具優勢，這一特性使其后來居上，以第三個TNF-α抑制劑的身份很快超過前兩個“前輩”——美國生物技術公司Centocor的英夫利昔單抗（后被強生收購）、美國制藥公司Immunex的依他奈特（后被安進收購）。不過，真正讓它坐穩“藥王”寶座的卻并非這些硬實力，反而是專利圍墻和漲價這些商業招數。
醫藥人將修美樂的成功定義為“商業上的勝利”。
因為修美樂作為一款上市20多年的老藥，其穩坐“藥王”的位置，確實難免有搞壟斷，阻礙藥品創新之嫌疑，也確實增加了患者的負擔。
2016年修美樂活性成分的專利保護已經過期，但是其外圍專利鑄造的高墻，覆蓋了從適應癥到制備方法，再到預裝注射器的多個領域，至少有257個項權利要求，充分利用了法律對專利的保護，編織了一張致密的“防護網”。
一旦有競爭對手觸網，母公司艾伯維就會訴訟予以強烈反擊。最典型的侵權案例中，艾伯維一口氣提出了1600個權利要求，直接把對手打蒙。同時，糾纏不清的專利官司，也在客觀上拖延了競品商業化的時間，令對手頭痛不已。
來自《中國科技信息》
特別是生物藥不同于化學藥，除了藥品本身，生產的過程、制備的工藝等，都會影響產品的藥效、安全性等。在這個過程中，修美樂的任何微小的改進，都是創新，都可以獲得專利保護，成為生物類似藥企業難以逾越的障礙。
最后，艾伯維最頑強的對手德國制藥巨頭勃林格殷格翰，也不得不放棄抵抗，與艾伯維簽下了和解協議，同意將其生物類似藥推遲到2023年再上市。與之類似，艾伯維與至少9家競爭對手一一簽訂協議，通過讓渡歐洲市場，換取美國市場的方式延長修美樂在主要市場的獨占期。
艾伯維之所以會選擇美國作為“最后的陣地”，首先是因為美國市場是全球最大的醫藥市場，而且修美樂在這個市場的收入占比也更高。其次是美國的專利保護制度對他們更有利，2016年安進挑戰修美樂專利訴訟失敗也給了艾伯維勝利的信心。后來的事實也證明了艾伯維做出了正確的選擇。
2017年，當時的艾伯維中國總經理歐思朗，在接受21世紀經濟報采訪時曾公開自信表示，我們有信心幾年內都不太可能有生物類似物足以挑戰這么全面的專利保護。
在排除競爭者的同時，艾伯維在美國的持續漲價也加重了醫療支出的負擔。為此美國國會曾公開指責該公司罔顧患者、只顧追求利潤。根據美國官方統計，2009年到2019年的10年間，修美樂的價格大漲了18倍，每支售價一度足足比歐洲、澳大利亞等高出了1000多美元。
盡管被指著鼻子罵“貪婪”，修美樂在2021年初還是高調漲價7.4%。這也推動該藥全球年銷售又上了一個臺階——突破了200億美元。
上一代“藥王”專利到期，接力棒交給誰
2023年，修美樂上市21年，累計銷售額超過了2100億美元。實際上，修美樂之所以有這么強大的專利圍墻，并不是真的有不可逾越的創新，也遠未達到藥到病除的程度，只是用于緩解自身免疫性疾病的癥狀，且臨床應答率最低的時候只有20%左右。
這令業界對該藥頗有微詞，甚至認為這是對創新的一種阻礙。修美樂暢銷20多年，不僅將艾伯維推進了世界500強企業，也創下了創新藥銷售的“神話”，但程序正義與結果正義的矛盾，讓很多專業人士開始懷疑專利保護的意義。
原因是，在修美樂出現至今的21年間，不僅質優價廉的替代品一直無法上市，吉利德的抗丙肝小分子藥復方索非布韋/雷迪帕韋、新基的來那度胺、強生的伊布替尼等多款發展勢頭迅猛，有望沖擊“藥王”的暢銷藥，其生命周期也相繼過了沖進更大的導入期、成長期，進入趨于平穩的成熟期，甚至步入了衰退期。
如今，無論如何，修美樂時代也不可避免到了終結的時候。
2023年1月，艾伯維與競爭者的協議到期，修美樂在美國的首款生物類似藥獲批。艾伯維首席執行官Rick Gonzalez在年初的摩根大通醫療保健會議上也不得不承認，隨著第一批生物類似藥上市，修美樂的銷售收入將于下半年大幅下滑。
根據權威期刊Nature預測，2023年“免疫之王”K藥將取代修美樂成為新一代“藥王”。
作為免疫治療的基石，PD-1抑制劑仍然被行業看好。
根據全球醫藥健康領域行業咨詢及市場調研機構Evaluate Pharma預測，到2026年，K藥和另一款PD-1抑制劑，跨國藥企BMS的歐狄沃（俗稱“O藥”）將成為全球暢銷藥的前兩名，其中K藥年銷售額249.1億美元，遠超排在第二位的O藥的126.77億美元。
數據來自：Evaluate Pharma、各公司2022年年報/虎嗅制圖
不過尷尬的是，K藥剛剛登頂，就面臨“中年危機”——5年后（2028年）它就將面臨關鍵專利到期帶來的挑戰。近年來，在新適應癥、聯合用藥臨床試驗中，默沙東的K藥、羅氏的PD-L1抑制劑（俗稱“T藥”）等也是不斷傳來失敗的消息。
從近年來的趨勢看，跨國藥企對生物類似藥的熱情已經大大減退，取而代之的是同類新藥之間的競爭。比如PD-1、PD-L1領域，全球已經有十多個產品獲批，同時在研的藥品也有150多個。這讓“修美樂式”的堅固的外圍專利圍墻難以形成，其市場被蠶食的風險更大。
基礎研究遲遲沒有突破、新靶點發現越來越難，前述Evaluate Pharma的預測數據也充分展示了，新冠疫情逐漸落幕，修美樂、K藥相繼遭遇“專利懸崖”沖擊的趨勢之下，各大跨國巨頭后繼乏力的恐慌，以及新一代“藥王”出現斷層給行業帶來的焦慮。
從近年來的全球銷售額TOP10藥品銷售情況看，修美樂、K藥已經與第三名拉開了距離，K藥之后，還能否再有類似修美樂、K藥的年銷超過200億美元的“藥王”，藥王會在哪個賽道出現也都是懸念。
在過去幾年里，這一隱患早已顯現，各大藥企都在通過增加研發投入、收購新藥、藥企的方式，來尋找新的“現金奶牛”。
根據2022年年報，全球藥企研發投入TOP10的總金額約為1076億美元。其中，羅氏、默沙東、諾華、賽諾菲，都保持了10%以上增長。
2022年全球研發投入最高藥企TOP10藥企名稱研發投入（億美元）研發投入在營收中占比（%）研發增長（%）1羅氏176.7525%10%2強生146.0315%-1%3默沙東135.4823%11%4輝瑞114.2811%-17%5諾華99.9620%11%6阿斯利康97.6222%1%7百時美施貴寶95.0921%-16%8賽諾菲73.1516%15%9禮來71.9225%3%10葛蘭素史克66.1919%-8%
數據來自：各公司2022年財報/虎嗅制圖
另據投資機構豐碩創投統計，2022年醫藥領域發生的并購事件共有114件，總金額848.63億美元，同比增加了11.2%。
金額最高的并購案出現在自身免疫性疾病領域，總價283億美元，第二位是輝瑞在神經系統罕見病上的布局，總金額116億美元；溢價超過100%的并購案主要集中在基因療法、寡脫氧核苷酸等較為前沿的領域，涉及的適應癥也主要是腫瘤、罕見病、自身免疫性疾病等。
這也從側面反映出了各大藥企的傾向性。私募基金Forcefield Ventures合伙人馮孝文博士也向虎嗅預測，自身免疫性疾病用藥和腫瘤用藥還將是新一代全球“藥王”的誕生地。客觀上，多發性硬化癥等自免疾病患者眾多，病程漫長，卻還沒有可治愈的藥物，乳腺癌、肺癌等常見腫瘤的現行治療藥物仍存在明顯局限，有其提升空間。
誰能在這個“真空期”橫空殺出，解決這些未被滿足的臨床需求，誰就有機會續寫下一段財富故事。
新一代藥王的競爭中，中國藥企有機會嗎？
中國醫藥產業研發基礎差，生物制藥產業也缺乏國際競爭力。
根據中國藥科大學錢靜怡、余正教授對中國生物制藥產業國際競爭力的分析，中國生物制藥產業在國際上的市場占有率與發達國家仍然有較大差距；在比較優勢方面，也缺少競爭力。
不過，中國的優勢也很明顯。
包括自然資源方面，中國有豐富的生物物種資源、有更多可供提取的有價值的活性物質；人才方面，中國的“工程師紅利”仍然存在，同時有大量的高校和科研機構，可以提供豐富的人力資源——中國創新調查制度監測評價顯示，截至2021年，中國研發人員總量是572萬人年，穩居世界第一；從需求上說，隨著人口老齡化的深入，中國也正在成為生物醫藥產品數一數二的需求國。再加上政府層面對生物醫藥產業的政策支持和投入，產業發展有望進入快車道。
可以說，中國發展生物醫藥的過程中，劣勢明顯，潛力也是很大的。
事實上，目前中國新藥研發好的方面已經在展現。在跨國藥企尋找新一代全球“藥王”的路上，中國新藥也在扮演越來越重要的角色。
2022年，中國license-out（對外許可）的數量創下歷年新高，達到44項。默沙東、賽諾菲等跨國巨頭，甚至國外的生物技術公司，都在引進中國新藥，涉及ADC、雙抗、PD-1等熱門領域，總金額最高達到93億美元，首付款的金額最高達到5億美元。
比如：默沙東這兩年就與中國的石藥集團、科倫藥業圍繞ADC達成多項合作協議，總規模超過百億美元，僅在科倫一家就買了7個ADC項目。
而且，中國也有潛在的“王牌藥”上市了。
就在去年年底，百濟神州公布了其自主研發的BTK抑制劑澤布替尼，與這一領域的“霸主”伊布替尼“頭對頭”研究結果，在這項覆蓋歐、美、中、澳等多個國家和地區，652人入組，中位隨訪24.2個月的試驗中，澤布替尼不僅達到了主要終點，而且客觀緩解率（ORR）80.4%比伊布替尼的72.9%更優，在安全性方面，房顫或房撲發生率也更低。
這充分展現了澤布替尼在BTK抑制劑領域的實力。
BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）是人體B淋巴細胞的調節物質，會參與到這類細胞的發育、成熟、增殖和凋亡過程中。淋巴B細胞如果發生癌變，BTK就會表現得異常活躍。抑制BTK的活性，也就會抑制淋巴腫瘤的生長。
伊布替尼是這一賽道上市最早的藥品，2021年巔峰時期，年銷售額超過了97億美元，一度被認為是“藥王”候選者。2022年該藥銷售額首次下滑，約為83億美元，越來越多競爭者的入局正在分食它的市場。
澤布替尼能否借此機會后來居上？
中國新藥市場內卷嚴重，圍繞經典的靶點，往往布局者眾多，這種“卷”確實使競爭更加殘酷，且有浪費資源的嫌疑，但是同時，它也迫使中國藥企做更深入的研究。
在最卷的PD-1領域，中國生物技術公司康寧杰瑞推出了全球首個皮下注射的PD-L1抑制劑，搶到了羅氏、輝瑞、默沙東等一眾跨國巨頭的前面。
另外，南京傳奇生物的CAR-T(西達基奧倫塞)作為第二款登陸美國市場的中國新藥，也是Best-in-class（同類最優）的產品。
事實是，新靶點、新機制的出現，往往催生一批藥企爭先恐后地開發相應管線，以期搶占市場先機和政策紅利，但這樣的競爭下，最先上市的藥往往不是效果最好的藥，這也給后來者提供了機會。
昔日藥王無論是輝瑞的立普妥（阿托伐他汀鈣），還是艾伯維的修美樂（阿達木單抗），包括“準藥王”默沙東的K藥（帕博利珠單抗）都不是同賽道第一個獲批的藥物。
中國藥企擅長快速跟隨，有機會找到更好的化合物，但是如果滿足于me-too，甚至me-worse，恐怕還是沒有前途。在藥物供給側改革下，他們迫切需要創新轉型，從me-too到me-better，隨著新研發技術的應用與中國藥企內功的精進，中國正在更多新藥領域開發的管線也有望取得更大進展。
也只有這樣，擅長跟隨的中國醫藥界，才能發揮出沖擊大藥，甚至藥王的潛力。
在部分前沿領域的研究上，中國也并不遜色。
北京大興生物醫藥產業基地管委會前不久組織的“2023年第一期中國藥谷院士專家大講堂”上，生物信息學家、中國科學院院士陳潤生表示，“精準醫學研究已成為新一輪國家科技競爭和引領國際發展潮流的戰略制高點”。
在與之息息相關的核酸藥物、基因編輯療法等技術方面，中國的研究進展并不落后，仍然有突圍成功的可能。
當然，技術只是前提，決定“藥王”之爭成敗的關鍵還要看商業化能力，更需要足夠的運氣。
在國際化水平剛剛起步的情況下，中國新藥要得到世界認可，不僅需要更多有影響的新藥面世，打響中國創新品牌，還要在銷售上有更大的突破。目前從數據上看，中國新藥，即便是澤布替尼、西達基奧倫塞銷售額都不到全球市場的1%。
這意味著，不僅要有好藥，更要有好的營銷理念、市場策略和模式。
“未來，在生態產業持續支持、商業拓展逐漸成熟的條件下，由中國的創新藥企研發出全球銷售額前五的藥物是完全有可能的。”馮孝文博士告訴虎嗅。
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